Carlisle nacque a Londra intorno agli anni quaranta del 1600, figlio di un Pastore anglicano. Il padre di Carlisle ed altri pastori guidarono una lunga caccia a streghe, lupi mannari e vampiri con l'intenzione di liberare il mondo dalla malvagità, ma con il risultato di uccidere persone innocenti. Con l'avanzare dell'età del padre, Carlisle divenne la guida dei raid; assolutamente non entusiasta all'idea di uccidere, riuscì tuttavia ad individuare un vero covo di vampiri nelle fogne di Londra. Guidò la spedizione contro il gruppo e durante la battaglia fu morso e lasciato a terra sanguinante da un vampiro. Cosciente che non sarebbe mai stato il benvenuto a casa, Carlisle si nascose in un deposito di patate dal quale, tre giorni dopo, riemerse come vampiro.
Carlisle fu disgustato e terrificato da ciò che era diventato, e provò a togliersi la vita in diversi modi. La sete di sangue si fece tuttavia sempre più forte, ma scoprì che avrebbe potuto vivere anche bevendo sangue animale anziché sangue umano; passò i due secoli successivi resistendo alla tentazione di bere sangue umano. Nel corso di questo lungo lasso di tempo, studiò duramente, diventando un brillante medico.
Mentre era impegnato nei suoi studi in Italia, Carlisle si imbatté in un gruppo di antichi vampiri chiamati Volturi, del quale facevano parte Aro, Marcus e Caius. Molto più educati e raffinati dei vampiri delle fogne di Londra, i tre provarono a spingere Carlisle a bere sangue umano, ma senza successo,anche Carlisle tenta di convincere Aro, Caius e Marcus ma senza successo. Carlisle si spostò quindi a Chicago durante l'epidemia di influenza spagnola. Durante questa emergenza, incontrò Elizabeth Masen; assieme a lei c'era suo figlio, Edward; La donna, ormai prossima alla morte, implorò Carlisle di fare qualunque cosa per salvare Edward, anch'egli in procinto di morire. Carlisle trasformò Edward in un vampiro e lo tenne con sé.
Nel 1921 Carlisle si spostò nel Wisconsin e lì ebbe a che fare con Esme, in punto di morte a causa di un fallito tentativo di suicidio. Impietosito, trasformò anch'ella in un vampiro; se ne innamorò e quindi la sposò.
Carlisle trasformò inoltre Rosalie Hale, una donna stuprata dal suo fidanzato ubriaco e dai suoi amici. In seguito Rosalie trovò un giovane di nome Emmett, gravemente ferito da un orso; lo portò da Carlisle, il quale lo trasformò. In seguito, Emmett divenne marito di Rosalie. Tempo dopo, Alice e Jasper si unirono al gruppo di Carlisle.
La famiglia Cullen si spostò quindi nello stato di Washington, dove siglò un accordo con la tribù indiana dei Quileute; l'accordo prevedeva che Cullen non avrebbero morso o ucciso alcun indiano, né avrebbero invaso il loro territorio; per contro, la tribù si impegnò a non disturbare i Cullen, e a non rivelare la loro vera natura a nessuno. All'inizio di Twilight, i Cullen si trovavano a Forks, nello stato di Washington.